冠状病毒到底是如何杀死人的还是个谜。但问题的一部分可能是仅仅两种免疫系统化学物质之间的合作关系就会引发致命的器官损伤。
研究人员10月29日在bioRxiv.org上发表报告称，在小鼠体内，一种名为TNF -和伽马干扰素的免疫化学物质的组合引发了生化反应的多米诺骨牌反应，最终导致三种细胞死亡。细胞死亡的浪潮进一步加剧了免疫化学物质的升级，即细胞因子风暴，从而导致更多细胞死亡，导致组织和器官损伤和衰竭。
如果同样的过程发生在严重的COVID-19患者身上，研究指出，现有的几种药物可能有助于平息细胞因子风暴、预防严重疾病或帮助康复。然而，其他科学家还没有对初步结果进行审查。
田纳西州孟菲斯圣犹大儿童研究医院的免疫学家Thirumala-Devi Kanneganti说，一项又一项研究发现，与健康人相比，重症COVID-19患者血液中刺激炎症的化学物质细胞因子水平升高。但细胞因子导致器官衰竭和死亡的机制尚不清楚。
Kanneganti和同事在重症COVID-19患者中选择了8种最常见的升高的细胞因子，以观察细胞因子是如何影响实验室培养皿中的细胞生长的。单独来看，没有细胞因子对抗感染巨噬细胞造成损伤。但是当研究人员用八种细胞因子的混合物处理巨噬细胞时，Kanneganti说:“我们看到了惊人的细胞死亡，令人难以置信。”研究小组随后尝试了多种细胞因子的组合，发现只有TNF -和伽马干扰素的组合对巨噬细胞是致命的。
比利时根特大学的免疫学家Mohamed Lamkanfi说，这令人惊讶，他没有参与这项研究。这些细胞因子已经被研究了几十年，以前并没有涉及到杀死细胞。
这个致命的组合不仅仅杀死细胞。“当我们注射TNF和干扰素的组合时，老鼠像苍蝇一样死去。不到10个小时，他们就死掉了。”这些小鼠的症状与感染COVID-19的严重患者相似，比如抗感染T细胞数量减少，以及肝脏和组织受损的迹象。
接下来，Kanneganti和她的同事破译了这两种细胞因子是如何杀死细胞和老鼠的。在一系列的实验中，研究人员发现，这三种复合物会引起三种细胞死亡:凋亡、焦亡和坏死。
细胞凋亡是一种悄无声息的程序性细胞死亡，即使在健康人身上也经常发生。这对正常发育和健康，包括避免癌症，都是必要的。被病毒感染的细胞通常会启动这种自毁机制。它们的死亡和从体内移除可能有助于保护其他细胞免受感染。
而焦亡和坏死则更为混乱，沐鸣平台登陆线路导致细胞外泄，释放细胞因子和碎片，从而引发更多的炎症。Kanneganti说，研究人员知道这些高老者的死亡与一些炎症条件有关，但之前并不知道细胞凋亡会刺激免疫系统。
同时激活这三种类型的细胞死亡——一种被Kanneganti称为泛型作用的产生炎症的过程——导致不断升级的细胞因子风暴，“就像飓风一样，”她说。
研究人员认为，这三种细胞死亡是由不同的生化开关触发的。但是Kanneganti的研究小组发现，这三种类型的死亡都可能由单一的连锁反应或途径引起。在这一生化途径的路口，有被称为STAT1和JAK的蛋白质。这两种蛋白质的不适当的化学作用已经牵涉到某些类型的癌症，这些蛋白质的抑制剂正在癌症治疗中进行测试。
JAK的一种抑制剂baricitinib已经在对冠状病毒进行测试(SN: 5/13/20)。初步证据表明，当与抗病毒药物remdesivir一起给予住院患者时，baricitinib比remdesivir单独使用更能缩短住院时间。
研究人员还发现，阻断TNF和伽马干扰素可以保护感染SARS-CoV-2的小鼠的死亡。SARS-CoV-2是导致COVID-19的病毒。当两种细胞因子都被阻断时，具有其他炎症条件的小鼠也能免于死亡，而当只有一种细胞因子被阻断时，这种保护程度较低。这些发现表明，必须阻止这两种细胞因子才能发挥作用，Lamkanfi说。
阻断这两种免疫化学物质的药物和抗体存在，并被用于治疗一些自身免疫性疾病。例如，沐鸣平台登陆线路TNF抑制剂被用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和银屑病关节炎。
亚特兰大埃默里重症监护中心(Emory Critical Care Center)主任、脓毒症研究人员克雷格•库珀史密斯(Craig Coopersmith)说，Kanneganti的数据令人相信，这两种细胞因子可能与COVID-19重症患者出现的问题有关。他说:“这是一种令人着迷的机制，它提供了多种值得探索的潜在药物靶点。”
但是，他怀疑阻断这两种细胞因子在人类身上是否会像在老鼠身上一样有效。他说:“我治愈了小鼠败血症15次，我知道我的同事也治愈了小鼠冠状病毒病。”但“大多数时候，当你在人体上做试验时，结果是阴性的。”
当然，仅仅因为一种药物貌似有效并不意味着它就会有效。例如，在最近的临床试验中，一种名为tocilizumab的抗体药物，它可以阻断另一种名为IL-6的细胞因子，并没有显示对治疗COVID-19有好处(SN: 10/23/20)。
Coopersmith强调，在人类中，TNF和伽马干扰素引发的细胞死亡的三合体并不一定是杀死COVID-19患者的唯一原因。凝血和心血管问题以及机械通气造成的肺损伤也是大问题。然而，他说，新的“机械现象研究”为研究人员提供了一个很好的地方，可以开始梳理出严重COVID-19患者的问题所在，并学习如何修复。